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近年来我国中草药活性成分结构修饰及类似物合成的研究进展
作者:虞跃

《时珍国医国药》 2006年 第6期

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       【关键词】  中草药活性成分;,,,结构修饰;,,,类似物合成;,,,心血管系统;,,,抗骨质疏松
        关键词:中草药活性成分;   结构修饰;   类似物合成;   心血管系统;   抗骨质疏松
   
  近年来,随着我国中草药研究的不断深入,众多研究者试图通过以天然活性成分为先导进行结构修饰或类似物的合成,来发现一些新的具有良好生物活性的化合物。本文就1999年以来作用于心血管系统的活性成分和抗骨质疏松活性成分的研究进展作一综述。
         1  心血管系统活性成分
       1.1  原小檗碱季铵类原小檗碱类为异喹啉生物碱的主要组成部分,具有良好的心脑血管活性。四氢小檗碱(98)具有明显的抗心律失常作用,但其水溶性较差,为了增加四氢小檗碱的水溶性,同时保持抗心律失常药季铵结构的特征,张灿等[1]以小檗碱为先导,在其9位引入一系列酯基,再进行还原和季铵化,合成了12个原小檗季铵类化合物。初步药理实验表明,99103对乌头碱诱发的心律失常有一定预防作用。其中Ⅱ9的作用最强,ED50(vf)为1.03×106 mol/L。
       1.2  川芎哚川芎哚(104)是从中药川芎中分离出来的生物碱,药理证明其对冠心病有一定疗效,但在动物体内代谢迅速,泄泻较快,生物利用度低及药效维持时间较短。唐刚华等[2]根据推理药物设计原理,设计合成了16个(105120)川哚类似物,体外血小板抗聚集抑制实验(Foya法)和体内抗血栓实验(参照Chandler法)表明,所有合成物均有一定抗血小板抗聚集作用,其中105108,111,114,115及117有一定程度抗血栓作用。
       川芎嗪也是中药川芎有效成分之一,其在动物体内同样有代谢快、生物利用度低等缺点。杨杰等[3]为改善其水溶性,合成6种川芎嗪的盐类,比色法抗自由基活性实验结果表明,二水合硫酸川芎嗪,丙二酸川芎嗪,柠檬酸川芎嗪具有比川芎嗪更好的清除・OH作用,3,5二硝基苯甲酸川芎嗪对・OH,O清除作用均优于川芎嗪。
       1.3  白花前胡丙素白花前胡为常用中药,从其中分离得到的白花前胡丙素有显著的扩张血管作用。吴献礼等[4]从白花前胡丙素(121)出发,运用碱水解及各种酰化反应,得到18个凯林内酯类化合物。通过对大鼠动脉环收缩的抑制实验表明,15个(122136)化合物均有不同程度的钙离子拮抗活性,但作用强度均较白花前胡丙素弱。
       孔令义等[5]在随后的研究中,运用同样的方法合成了17个(137153)白花前胡丙素C3’和C4’反式结构类似物。同样药理实验表明,这些化合物均有不同程度的钙离子拮抗活性,但作用强度均较白花前胡丙素弱。这就首次证明了C3’和C4’反式结构的这类化合物同样具有活性。
       1.4  莲心碱莲心碱(154)是中药莲子心中含有的一种双苄基异喹啉类生物碱,药效学实验证明其有多种抗实验性心律失常作用。罗顺德等[6]以莲心碱为先导物,在其分子两端的酚化、醚化合成了6个莲心碱衍生物。经乌头碱诱发的大鼠心律失常模型考察这些化合物的抗心律失常作用,结果表明疏水性较强的取代基合成的化合物如莲心碱二甲醚(155)、二乙醚(156)具有较强的活性,其中二对氯苯甲酰莲心碱(157)最强。由此得出启示,这类化合物的活性与其取代基的疏水性密切相关,疏松性强的化合物可能具有较强的抗心律失常活性。
       1.5  人参皂苷人参皂苷(158)是人参中主要活性成分,曾飒等[7]制备了人参皂苷C12差向异构体(159),并且比较了其与人参皂苷对苯肾上腺素收缩大鼠离体主动脉环作用的影响,结果两者无显著性差异,说明改变人参皂苷C12构型不影响其抑制苯肾上腺素收缩血管环的药理作用。
       1.6  异黄酮异黄酮化合物具有抗缺氧缺血、抗心率失常等生理活性。但该类化合物的水溶性和脂溶性相当差,因此生物利用度不高。雷英杰等[8]合成了5甲基7,4’二羟基异黄酮(160),并以此为母体通过甲基化和磺化合成3个(161163)5甲基7,4’二羟基异黄酮衍生物。小鼠常压耐缺氧实验表明它们均有明显的常压抗缺氧作用,其中的水溶性化合物162,163药效作用等价于母体化合物。
         2  抗骨质疏松活性成分
       2.1  芒柄花素从黑三棱科植物黑三棱的块茎中分离得到的芒柄花素(164)具有雌激素样作用。周耘等[9]在母体化合物芒柄花素的7位羟基上成酯或成醚,设计合成了8外初步抗骨质疏松实验,结果显示这些化合物(164172)对体外培养的兔骨髓成骨细胞的生长有较好的促进作用。
       2.2  7羟基4’甲基异黄酮雷英杰等通过一步法制备了一种新型异黄酮7羟基4’甲基异黄酮(173),并设计合成了5种(174178)衍生物。体外初步抗骨质疏松活性实验表明,此6种化合物对体外培养的鼠骨髓成骨细胞的生长具有较好的促进作用。
         参考文献
       [1]张灿,黄文龙.原小檗碱季胺类化合物的合成及抗心律失常活性研究[J].中国药科大学学报,2003,34(1):7.
       [2]唐刚华,姜国辉,王世真,等.川芎哚的结构改造及生物研究[J].药学学报,1994,34(7):498.
       [3]杨杰,段玉峰,韩果萍,等.川芎嗪衍生物的合成及其抗自由基活性研究[J].陕西师范大学学报(自然科学版),2003,31(4):67.
       [4]吴献礼,孔令义,闵知大.白花前胡丙素的结构修饰研究[J].药学学报,2002,37(7):527.
       [5]孔令义,吴献礼,闵知大.白花前胡丙素C3和C4反式结构类似物的半合成[J].药学学报,2003,38(5):358.
       [6]罗顺德,杨健,王辉,等.莲心碱衍生物的合成及其抗心律失常作用的定量构效关系研究[J].中国药学杂志,2003,37(9):702.
       [7]曾飒,关永源,刘德育,等.人参皂RdC12差异向导构体的合成及其对大鼠主动脉环收缩反应的影响[J].中国药理学通报,2003,19(3):282.
       [8]雷英杰,赵康.5甲基7,4’二羟基导黄酮水溶性衍生物的合成及其抗氧活性[J].中国药物化学杂志,2003,13(5):264.
       [9]周耘,张卫东,王德安,等.芒柄花素衍生物的合成及其初步生物活性[J].中国药物化学杂志,2000,10(3):177.
       (安徽省望江县医院  246200)

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