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蛇床子素的药理学研究进展
作者:刘建新, 连其深

《时珍国医国药》 2005年 第12期

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       【关键词】  蛇床子素;,,香豆素;,,药理作用
       摘要:目的:综述蛇床子素的药理作用。方法:根据近十年的中外文献和相关成果,从药理作用及其作用机制等方面作以阐述。结果与结论:蛇床子素的药理作用广泛,在抗氧化、抗肿瘤和对心血管疾病和绝经期骨质疏松症的治疗等具有潜在的开发应用价值。
       关键词:蛇床子素;  香豆素;  药理作用
       Research Advances in Pharmacological Function of Osthole
       LIU Jianxin, LIAN Qishen
       (Gannan Medical College, Ganzhou, Jiangxi 341000, China)
       Abstract:Objective:To summarize  the  pharmacological function of osthole.Methods:Based on the documents and achievements in recent 10 years, the pharmacological function and its mechanism were summed up.Results and Conclusion:The efficacy of osthole is versatile. It predicts that osthole has potential application values in the effects of anti-oxidation, anti-tumor and in the therapy of cardiovascular diseases and menopausal osteoporosis as well.
       Key words:Osthole;  Coumarin;  Pharmacological effects
   
  蛇床子Cnidium monnieri(L) Cuss.是伞形科蛇床干燥成熟果实。药用历史悠久,出土于马王堆三号汉墓,距今已有2000多年的《养生方》中就有记载蛇床子温肾作用,以蛇床配干姜、肉桂等辛热之品,治妇人阴寒。后来在《神农本草经》中将其补虚作用总结为“主男子阴虚,久服轻身”。李时珍在《本草纲目》中进一步阐明蛇床子的作用 “蛇床乃右肾命门、少阳,三焦气分之药。神农列之为上品,不独补助男子,而又有益妇人”。其主要活性成分为蛇床子素(osthole,ost),它的化学名为7甲氧基8异戊烯基香豆素(7-methoxy-8-[3-methylpent-2-enyl]coumarin)。作为一种香豆素它广泛存在于伞形科植物当归、白芷、补骨脂、羌活、独活等中,也是这些植物中线型呋喃香豆素的代表。现代药理实验研究表明,Ost具有抗高血压、抗心律失常、抗衰老、抗肿瘤、抗骨质疏松症等功效。本文就其药理学研究进展综述如下。
         1  药动学研究
       蛇床子归肾脾经,是自古沿用的一味温肾助阳的补益药,庞志功等[1]利用β环糊精的特殊结构能包含客体荧光分子提高荧光量子效率增溶增敏的特点,对兔体内Ost的吸收代谢过程进行监测,并将24 h兔体血药浓度的监测结果。结果表明Ost的清除半衰期长,生物利用度高。安芳等[2]人通过兔静脉注射Ost观测其药代动力学过程,实验表明其处置过程为二房室模型,Ost在兔体内分布较快,在体内主要以消除过程为主,且消除过程也较快,从中央房室向外周房室转运速率大于从外周房室向中央房室的转运速率,稳态表观分布容积为1.76L・kg-1,药物主要分布在大循环和血流丰富的组织中。并且Ost在主要脏器中的含量提示以生殖器官(睾丸或卵巢)含量最高(8.30 μg/ml),其次是肾脏中的含量(7.81 μg/ml),心脏和肝脏中的含量最低(4.10 μg/ml和3.82 μg/ml),与中药蛇床子归肾脾经相吻合,与外用主治妇科疾病相一致。脏器与血液中的含Ost相比,脏器含量在3.82~8.30 μg/ml 之间,而血中含量在3.02~7.26 μg/ml 之间,二者有显著差异,这说明脏器对Ost的组织吸收明显。  
         2  药效学研究
       2.1  对心血管系统系统的影响
       2.1.1  抑制心脏、扩张血管作用李乐等[3]通过观测Ost对整体开胸犬心电图和血流动力学的影响,静脉注射Ost较大剂量时,心电图的P-R间期延长,QRS和QT间期无显著性变化。这时心输出量开始下降,同时动脉收缩期血压、舒张期血压和平均血压均逐渐下降,并且左室收缩压,室内压最大上升速率,左室收缩成分最大缩短速率和心脏指数均降低,此时总外周阻力亦降低,后来逐渐恢复。实验结果表明一方面Ost具有抑制心脏,影响心肌收缩力;另一方面Ost具有降压扩血管,对降低心脏前后负荷,减轻心脏负担,减少心脏耗氧量等作用。因此临床用于抗心律失常作用时,应选择合适的剂量,特别在静脉注射时。同时,在离体豚鼠左心房的实验中发现Ost呈剂量依赖性负性肌力作用[4],对离体豚鼠右心房呈负性频率作用;抑制离体豚鼠心乳头肌Ba2+诱发的自发电活动,降低高K+除极化慢反应动作电位的幅度(APA)及动作电位最大上升速率(Vmax),缩短50%动作电位时程(APD50),延长90%动作电位时程(APD90);对离体家兔窦房结优势起搏细胞窦搏周期、APA及Vmax亦呈抑制作用。Ost可使去甲肾上腺素、CaCl2、和高K+除极化所致的家兔主动脉收缩量-效反应曲线右移,最大反应降低,表明蛇床子素有松弛血管平滑肌的作用。
       2.1.2  抗心律失常作用连其深等[5]通过对实验性心律失常的影响,发现Ost对氯仿诱发的小鼠室颤、CaCl2诱发的大鼠室颤均有明显的预防作用,对乌头碱诱发的大鼠心律失常有明显的治疗效果,且能明显提高兔心室致颤阈。
       2.1.3  对心血管保护作用 Ko FN等[6]报道Ost能抑制血小板聚集,并抑制由ADP、花生四烯酸、血小板活化因子、胶原、A23187离子载体和凝血酶所引起的血小板ATP的释放,Ost这种作用与抑制血栓素形成和磷酸肌醇的分解有关。Ko FN等[7]报道Ost能扩张胸主动脉的作用与拮抗钙通道有关,Ost可以抑制的IP3的增加,从而抑制IP3激发的一系列的钙离子的增加,但不能拮抗由外源性IP3引起的钙离子的释放,表明Ost抑制内质网上钙泵抑制剂thapsigargin 引起的钙离子内流也能抑制ATP引起的钙库内钙离子的释放。另外Ost对心血管保护作用与提高血管平滑肌的cGMP水平减轻心脏负荷有关。
       2.2  对神经系统的影响
       2.2.1  中枢镇静作用连其深等[8]通过对小鼠腹腔注射Ost 50~100mg/kg观测,发现Ost可显著增强阈下催眠剂量戊巴比妥钠的催眠作用,且呈剂量相关性。同时呈剂量相关性地对抗小剂量安钠咖所致小鼠自主活动次数的增加,通过对中枢神经的抑制而发挥镇静作用。
       2.2.2  提高学习记忆和抗衰老的作用王彬等[9]实验表明蛇床子在增强体力、降低血中胆固醇、提高免疫力、调节SOD及性激素(雌二醇/睾酮)水平方面均有一定的抗衰老作用。沈丽霞等[10,11]采用东莨菪碱造成记忆获得障碍模型、亚硝酸钠造成记忆巩固障碍模型和30%乙醇造成记忆再现障碍模型,观察蛇床子素在回避性条件反射实验(跳台法、避暗法)中对记忆障碍的改善作用,采用Y型水迷路观察Ost对戊巴比妥钠致方向辨别障碍的保护作用。研究发现Ost可明显改善记忆获得和巩固障碍以及方向辨别障碍,并延长断头耐缺氧时间,但对记忆再现障碍无明显改善作用。通过小鼠避暗实验和跳台实验、血浆和脑组织超氧物歧化酶(SOD)活性及全血谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性测定,观察Ost对AlCl3造成小鼠记忆障碍模型的保护作用。结果表明Ost能明显改善AlCl3所致被动回避性记忆障碍,增强SOD和GSH-PX活性.结论蛇床子素对AlCl3致急性衰老模型小鼠记忆障碍有保护作用,其作用机制可能是通过增强抗氧化酶GSH-PX和SOD活性来清除氧自由基对中枢神经系统神经细胞的损伤,也与它的钙拮抗作用扩张脑血管改善脑微循环;由于学习记忆与中枢神经递质有关,越来越多的实验表明中枢胆碱能神经递质系统是其中最为最要的,Ost对小鼠脑内和全血胆碱酯酶活性都有非常显著的抑制作用,但有学者认为Ost在外周具有中等强度的拮抗乙酰胆碱的作用,可能是Ost通过对乙酰胆碱神经递质的作用并不是它提高记忆的主要途径。另据Hsieh MT等[12]在对东莨菪碱所致和去卵巢后引起方向辨别障碍的实验中,发现Ost有对方向辨别障碍大鼠的保护作用,其作用机制与雌激素样和激活中枢胆碱能神经系统作用,进一步表明Ost抗衰老作用与植物雌激素作用有关。
       2.3  对内分泌系统的影响秦路平等[13]通过采用丙基硫氧嘧啶(PTU)制备甲状腺功能减低“肾阳虚”小鼠模型,观察蛇床子素对甲减“肾阳虚”小鼠血清甲状腺激素的影响,用放射免疫法测定小鼠血清T3、rT3和T4的浓度。模型鼠血清T3、rT3和T4浓度皆降低,死亡率升高,造模过程中同时分别给药蛇床子素能有效地阻止T3、rT3和T4浓度下降,死亡率也显著降低,同时模型鼠分别经蛇床子素治疗后,T3、rT3和T4浓度得到明显提高,表明Ost既能拮抗PTU的甲状腺抑制作用,预防“肾阳虚”证的出现,又能促进PTU所致甲减“肾阳虚”小鼠体内甲状腺激素水平的提高。采用醋酸氢化可的松复制肾阳虚大鼠模型,以Ost给模型鼠和正常鼠用药,用跳台试验法测定大鼠学习记忆成绩,并用放射免疫法测定大鼠下丘脑和血浆中精氨酸升压素和生长抑素的含量。观察Ost对肾阳虚模型大鼠和正常鼠学习记忆成绩和神经肽水平的影响的实验中。结果显示肾阳虚组与正常组比较,学习记忆成绩明显下降,精氨酸升压素降低而生长抑素升高;肾阳虚动物用药后学习记忆成绩提高,精氨酸升压素升高而生长抑素下降,但正常动物用药后,上述指标无显著性差异,实验结果表明Ost具有补肾壮阳作用。
       2.4  对骨、关节的影响张巧艳等[14]通过研究Ost对成骨细胞功能的影响,采用原代培养新生大鼠颅盖骨成骨细胞,3H-胸腺嘧啶掺入法测定成骨细胞的增殖;Griess 试剂法测定培养上清中NO的含量;小鼠胸腺细胞增殖法测定IL-1的含量;B9细胞增殖法测定IL-6的含量;RT-PCR法检测IL-6的mRNA的表达。发现Ost抑制成骨细胞产生NO、IL-1和IL-6,同时可以抑制IL-6的mRNA 表达,表明Ost可以通过降低NO、IL-1和IL-6的水平,部分调节成骨细胞的功能,减少了对破骨细胞前体细胞生长分化的刺激作用,减少了破骨细胞的数目和破骨性的骨吸收作用,从而减少了骨质的丢失。在本实验中,同时发现高浓度的Ost 10-4mol/L对成骨细胞的增殖作用不显著,却显著抑制成骨细胞NO和IL-1的产生这可能是因为浓度太大,反而抑制成骨细胞增殖过程的某些环节,同时由于细胞数减少,NO和IL-1的产生相应的减少;或者是因为Ost对成骨细胞增殖的作用和对NO和IL-1产生的作用途径不同。因此低剂量组的Ost的作用机制主要通过对调节 cGMP 和(或)cAMP信号转导作用,影响NO的释放有关;Xiao Xia Li等[15]通过对去势大鼠引起的骨质疏松症观察,发现Ost治疗的去势大鼠尿中脱氧吡啶酚有所提高,但血清中骨钙素含量没有变化,17β-雌二醇治疗的去势大鼠中尿中脱氧吡啶酚、血清中骨钙素含量均提高,表明Ost保护去势大鼠的骨质疏松方面与雌激素作用有区别。
       2.5  抗诱变、抗肿瘤作用殷学军等[16]采用Ames活体小鼠骨髓细胞染色体畸变和骨髓多染红细胞微核试验对Ost进行了诱变性研究。Ames试验中,阳性对照物AFB1+S9mix表现出强诱变作用,而Ost在S9mix情况下诱发的回变菌落数无一超过对照的2倍,表明Ost既无移码突变也无碱基置换效应。在小鼠骨髓细胞染色体畸变和骨髓多染红细胞微核试验中,阳性对照物环磷酰胺诱发的染色体畸变和骨髓多染红细胞微核频率均明显高于对照组,而Ost无诱发小鼠骨髓细胞染色体损伤和骨髓细胞抑制作用。在进行抗诱发变性研究,整体动物抗染色体损伤试验结果显示,Ost对环磷酰胺诱发的骨髓细胞染色体畸变和多染红细胞微核具有较高的抑制效应,且呈剂量相关性。王冬梅等[17]通过建立BALB/C裸鼠的人肺腺癌和肺鳞癌模型,给予Ost,剂量为1.5 μg/(g・d),观察瘤体的大小、重量和动物血清中肺癌标志物DR-70的水平,以此评价Ost的抑癌作用.结果显示Ost对肺鳞癌的抑瘤率为69.5%,对肺腺癌的抑瘤率为50.0%,对DR-70也有显著降低作用,表明Ost对肺鳞癌和肺腺癌的瘤体生长有一定的抑制作用,尤其是肺鳞癌。由于Ost能增加细胞腺苷环化酶的活性和cAMP的积蓄;而细胞增殖和分化的调控,则依赖于cAMP 水平的维持,同时与抗氧化作用有关。
       2.6  对生殖系统的影响牛锐等[18]发现蛇床子可显著性增加小鼠附性器官(睾丸、附睾、精液囊)及提肛肌的湿重,并对己烯雌酚增敏的家兔在体子宫张力的增强效应,其振幅明显升高,子宫节律性运动频率也明显提高,运动周期延长而活动时间相对缩短。而体外应用大剂量蛇床子却使精子运动能力降低,并使线粒体形态改变。朱淑英等[19]应用改良的Sander-Cramer试验方法发现蛇床子浸膏在20 s内抑制健康人的精子运动能力的最低有效浓度是30% 。每毫升精液与不同剂量的蛇床子浸膏粉混合,其抑制精子活动的最低有效剂量是250~300 mg。后来,张英姿[20]等通过用30g/dl蛇床子浸膏液作用于健康人精子,在扫描电镜下发现蛇床子处理后的精子表面失去光滑感,凹凸不平。质膜破裂,以头部、体部和尾部最明显,但未见有明显精子碎解;在透射电镜下显示精子的质膜、顶体、线粒体、细胞核、微管等均有破坏。赵澍等[21]在研究过程中,发现蛇床子等一些中草药本身既有雌激素样物质,也有雄激素样物质的存在。同时在睾丸酮和雌二醇的放射免疫测定中,进一步证实了蛇床子等有机溶剂提取物中,含有睾丸酮 及雌二醇样激素类物质,将它们命名为激素样双相调节物质。袁娟丽等[22]观测幼年去势大鼠连续灌胃Ost 20 d后,大鼠血清睾酮、黄体酮,卵泡刺激素含量,阴茎组织中一氧化氮合酶活性和一氧化氮含量,结果显示Ost可提高去势力大鼠雄激素、促性腺激素含量,同时对也提高阴茎组织中一氧化氮合酶的活性,提示Ost具有雄性激素样作用和促性腺激素样作用。在离体实验中,Chen J等[23]通过观测Ost松弛离体阴茎海绵体平滑肌条的作用,在剂量0.1~30 mol/L之间呈剂量相关性松弛阴茎海绵体平滑肌条作用,这种松弛作用能部分被NO合成酶抑制剂――L-NAME和可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂所拮抗。但这种松弛作用不能河豚毒素、消炎痛所拮抗。同时,实验中发现当预先给予30 mol/L Ost时可以提高硝普钠松驰阴茎海绵体平滑肌强度3倍,并且在剂量0.1~30 mol/L之间呈剂量相关性。而且这种作用能被抗过敏药扎普司特所拮抗;另外,高浓度30 mol/L Ost能提高腺苷酸环化酶激活剂forskolin所诱导的松弛平滑肌作用。Ost松弛平滑肌阴茎海绵体的作用机制是促进窦状隙内皮细胞释放NO,而且这种作用是通过抑制磷酸二酯酶的活性而增强cGMP 和(或)cAMP信号转导通路有关。无论是在体实验或是离体实验表明Ost具有植物雌激素样对机体的调节作用。
       2.7  对炎症和免疫系统的影响陈志春等[24]报道,Ost能较强地抑制小鼠被动皮肤过敏反应,对整体豚鼠组织胺性喘息有保护作用,对慢反应物质引起的离体豚鼠回肠收缩及Schultz-Dazle反应呈明显的拮抗和阻断作用,并能抑制大鼠腹腔肥大细胞膜颗粒。刘桦等[25]通过小鼠碳粒廓清、迟发性超敏反应、血清溶血素含量等实验观察,发现Ost能增强小鼠网状内皮细胞的吞噬功能,显著增加碳粒廓清指数及吞噬指数;连其深等的研究发现Ost可增加小鼠胸腺的重量。增强小鼠非特异性免疫功能。秦路平等[26]采用氢化可的松造成小鼠肾阳虚模型,Ost显著提高腹腔巨噬细胞吞噬百分率和吞噬指数、血清溶血素50%溶血值、脾淋巴细胞3H-TdR掺入数,表明蛇床子素可增强肾阳虚小鼠的免疫功能。其作用机制综述为三个方面,首先是Ost通过抑制cyclooxygenase (COX-1)和催化成花生四烯酸的过氧化作用,防止炎症的发生;其次, Ost通过钙拮抗作用途径进行,由于钙内流能激活5-lipoxygenase的活性,后者可以激发炎症的发生;另外,Guh JH等[27]实验表明Ost也可以通过提高cGMP 和(或)cAMP水平使炎症细胞在DNA合成前期停止,从而抑制炎症的发生。
         3  结论
       Ost作为伞科植物中的双香豆素类的有效成分之一,其药理活性作用是多方面的,不仅表现在钙拮抗、抗氧化、影响GMP 和(或)cAMP信号转导、抑制细胞凋亡、影响细胞分化等作用,同时它对激素相关疾病如骨质疏松症、心血管疾病和肿瘤等也有广泛作用,并且可能在中枢发挥抗衰老等保护作用,尤其是可能预防和治疗老年性痴呆疾病。因此,Ost作为植物雌激素在抗氧化、抗肿瘤和对心血管疾病和绝经期骨质疏松症的治疗等具有潜在的开发应用价值。
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       基金项目:江西省自然科学基金资助项目(No.95502)
       (赣南医学院,江西 赣州  341000)

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