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中药土贝母的现代研究进展
作者:朱海鸥 ,朱晓薇,侯文彬,张新鑫    
作者单位:基金项目:天津市科技发展计划项目(No. 033187511) 天津中医药大学,天津 300193;天津药物研究院,天津 300193

《时珍国医国药》 2008年 第12期

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       【摘要】 
       目的介绍土贝母研究的最新进展,预测其应用前景与新的研发方向。方法该文查阅了大量关于土贝母研究的中外文献资料,从化学成分、药理活性、制剂开发等方面对其进行比较全面地综述。结果与结论土贝母含有多种化学成分,具有多种显著的药理作用,配合现代提取、制剂工艺,可开发为抗癌、抗病毒以及治疗白血病和艾滋病等多种新药。
       【关键词】  土贝母; 化学成分; 药理活性; 制剂开发; 临床应用
       New Research Progress of Bolbostemma paniculatum
       ZHU Haiou,ZHU Xiaowei*,HOU Wenbin,ZHANG Xinxin
       (Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China;Tianjin Institute of Pharmaceutical Research,Tianjin 300193,China)
       Abstract:ObjectiveIn this review, new progress of Bolbostemma paniculatum was introduced. Its application perspectives and new research directions were forecasted as well. MethodsReferring to a large number of domestic and foreign literatures, the chemical compositions, pharmacological activities and development of preparations of Bolbostemma paniculatum were reviewed. Results and ConclusionsMany chemical compositions were reported to isolate from Bolbostemma paniculatum, and correspondingly, many significant pharmacological activities have been detected. Companied with modern extraction and preparation technologies, Bolbostemma paniculatum can be developed into some new drugs for treating cancer, virus, leukemia and AIDS.
       Key words:Bolbostemma paniculatum;   Chemical compositions;   Pharmacological activities;   Development of preparations;   Clinical applications
       
       土贝母Bolbostemma paniculatum(Maxim.)Franquet,别名假贝母、地苦胆、草贝等,为葫芦科土贝母属植物,以鳞茎入药。性味苦,微寒,归肺、脾经,有散结、消肿、解毒之功能。主要分布于河北、河南、山西、山东、甘肃等省。
       1  化学成分
       1.1  皂苷类[1~7]皂苷类为土贝母的主要活性成分,含量较大。现已发现的皂苷共16 种:土贝母皂苷甲(1);土贝母皂苷乙(2);土贝母皂苷丙(3);土贝母皂苷丁(4);土贝母皂苷戊(5);土贝母皂苷Ⅵ(6) ;双糖链皂苷:3-O-α-L-吡喃阿拉伯糖(1 →2)-β-D-吡喃葡萄糖-贝萼皂苷元2-8-O-β-D-吡喃木糖(1 →3)-α-L-吡喃鼠李糖(1 →2)-α-L-吡喃阿拉伯糖酯苷(7);7β,18,20,26-四羟基-(20S)-达玛-24E-烯-3-O-a-L-(3-乙酰基)吡喃阿拉伯糖基-(1-2)-β-D-吡喃葡萄糖苷(8);7β,18,20,26-四羟基-(20S)-达玛-24E-烯-3-O-a-L-(4-乙酰基) 吡喃阿拉伯糖基-(1-2)-β-D-吡喃葡萄糖苷 (9);7β,18,20,26-四羟基-(20S)-达玛-24E-烯-3-O-a-L-吡喃阿拉伯糖基-(1-2)-β-D-(6-乙酰基)吡喃葡萄糖苷(10);7β,20,26-三羟基-(20S)-达玛-24E-烯-3-O-a-L-吡喃阿拉伯糖基-(1-2)-β-D-吡喃葡萄糖苷(11);7β, 20,26-三羟基-(20S)-达玛-24E-烯-3-O-a-L-(3-乙酰基)吡喃阿拉伯糖基-(1-2)-β-D-吡喃葡萄糖苷(12);7β, 20,26-三羟基-(20S)-达玛-24E-烯-3-O-a-L-(4-乙酰基) 吡喃阿拉伯糖基-(1-2)-β-D-吡喃葡萄糖苷(13);7β, 20,26-三羟基-(20S)-达玛-24E-烯-3-O-a-L-(3-乙酰基)吡喃阿拉伯糖基-(1-2)-β-D-吡喃葡萄糖苷(14);7β, 20,26-三羟基-(20S)-达玛-24E-烯-3-O-a-L-(4-乙酰基) 吡喃阿拉伯糖基-(1-2)-β-D-吡喃葡萄糖苷(15);6"-O-棕榈酰基土贝母皂苷甲(16)。
       1.2  甾醇及其苷类和酯类[1,5,7,8]甾醇类物质是土贝母的另一主要活性成分,现已发现的该类物质有Δ7,22,25-豆甾三烯-3-醇;Δ7,16,25(26一豆甾三烯醇;Δ7,22,25-豆甾三烯醇-3-O-十九烷酸酯;Δ7, 22(25-豆甾三烯醇-3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷;Δ7, 22(25-豆甾三烯醇-3-O-β-D-(6"-棕榈酰酯基)吡喃葡萄糖苷;β-谷甾醇;豆甾醇;β-谷甾醇棕榈酸酯。
       1.3  生物碱类[9]从土贝母中分得3个吡咯生物碱,分别是4-(2-甲酰基-5-甲氧基-甲基吡咯-1-)丁酸甲酯、2-(2-甲酰基-5-甲氧基-甲基吡咯-1-)-3-苯基丙酸甲酯以及α-甲基-吡咯酮。
       1.4  其它化学成分[1,5,8]此外,人们还从土贝母中得到了棕榈酸、麦芽糖和蔗糖、大黄素、葫芦素B及葫芦素E、麦芽酚、尿囊素、腺苷、胞嘧啶等化学成分。
       2  药理作用
       
   
       土贝母为一种传统中药,原载于清代赵氏所编的《本草纲目拾遗》,《中药大辞典》中记载其具有清热解毒、消肿散结之功效。随着现代药理研究的发展,发现土贝母中的多种化学成分在抗癌、抗病毒、抗炎、免疫抑制、杀精子等方面具有显著的药理活性。
       2.1  抗癌、抗肿瘤作用实验发现,苷甲有诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡的作用。其作用靶点是线粒体和细胞色素c,微管和微管蛋白[10,11]。苷甲能快速激活MAPK(Mitogen Activated Protein kinase)信号传导通路,这可能是其诱导肿瘤细胞凋亡的途径之一[12]。土贝母皂苷甲、丙能够诱导SW480细胞凋亡,这可能是土贝母皂苷抗肿瘤作用的又一途径[13]。微管是构成细胞骨架的重要组成成分,是肿瘤细胞的特定靶成分,实验表明土贝母皂苷、苷甲具有一定的抗微管作用,从而诱导癌细胞的凋亡[14]。
       
       体外实验结果显示,土贝母提取物中的皂苷甲对多种人癌细胞的生长均有明显的抑制效果,各种人癌细胞对皂苷甲的敏感性按下列次序递增:胃癌< 宫颈癌< 结肠癌< 胰腺癌< 神经母细胞癌< 神经胶质母细胞癌。此外土贝母对肺癌细胞、鼻咽癌细胞、肝癌细胞、肾癌细胞、舌癌细胞都有很强的抑制作用。土贝母苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ均能显著抑制BALB/c小鼠移植S180肉瘤,并呈现量效关系,且土贝母苷Ⅱ、Ⅲ的活性强于土贝母苷Ⅰ,以12 mg/(kg·d)的剂量给药2~3d,则苷Ⅲ活性强于苷Ⅱ[1]。皂苷戊能抑制恶性胶质瘤U87MG细胞增殖,且时间与剂量存在依赖关系[15]。但是,土贝母水煎液对小鼠前胃鳞癌不但无抑制作用,而且还可能有促进作用。
       2.2  抗病毒作用土贝母皂苷浓度在10-4 ~10-5 (0.1μg)时对单纯疱疹病毒I型有效,浓度大于10-3 时对细胞毒性较大,浓度小于10-6 时对病毒无抑制作用。在对人免疫缺陷病毒核心蛋白P24的产生和人免疫缺陷病毒介导的细胞病变的研究结果表明,土贝母皂苷甲能抑制P24 的产生,也能抑制细胞病变。因此,土贝母皂苷甲可能是一种有望治疗艾滋病的药物[1]。另有实验发现土贝母皂苷体外对HBV-DNA抑制作用显著,有抗乙型肝炎病毒的作用[16]。
       2.3  对HL-60细胞生长的抑制作用及对人红白血病细胞K562的诱导分化作用采用MTT(四甲基偶氮唑蓝)法检测土贝母苷甲对HL-60细胞生长的影响,结果发现苷甲显著抑制HL-60细胞的生长,其抑制效果和浓度及时间成依赖关系[17]。土贝母苷甲还能下调K562细胞c-myc的表达,上调c-fos的表达,诱导K562细胞产生血红蛋白,诱导K562细胞向成熟红系细胞方向分化[18]。
       2.4  其它药理作用[1]土贝母提取物有治疗疣病及蛇毒的功效早有报道,近年来研究表明,土贝母还具有显著的免疫抑制作用、抗炎作用和杀精作用[1]。
       3  制剂开发与临床应用
       3.1  注射剂、搽剂、霜剂、胶囊剂已有将土贝母中皂苷成分配成注射液、搽剂、霜剂等剂型治疗乳癌、疣症的相关报道,治疗效果明显,无明显副作用。临床上也有将土贝母制成胶囊剂的相关报道,可用于治疗晚期乳腺癌[19]。
       3.2  靶向制剂靶向制剂可以提高靶组织的药理作用并降低全身的不良反应,为第四代药物制剂,其具有定位蓄积,控制释药等特点。陕西省中医药研究院[20]对土贝母甲进行靶向制剂的实验研究,发现0.1~3 μm的微粒可被动靶向肝脏和脾脏为主的体内网状内皮系统(RES),7~30 μm的微粒可被动靶向肺部,而小于50 nm的微粒可靶向骨髓。并成功地制成了粒径为0.681 ~1.59 μm的聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒,与土贝母苷甲进行药理学对比实验,结果表明静脉注射两者对小鼠H22瘤体的抑制率相似。血管刺激性明显降低,LD50提高了20%左右,解决了皂苷甲毒性较大的问题,现已基本完成了土贝母苷甲肺靶向微球的工艺研究。
       
       以α-氰基丙烯酸正丁酯为载体材料,用系统全面反馈动态技术优化纳米粒制备工艺,中药土贝母抗癌有效成分TBMS的肝靶向给药系统也已研制,并考察了该给药系统的减毒作用 [21]。
       3.3  微囊栓塞药物微囊具有持续化疗与末梢栓塞的双重作用,其化疗栓塞作用优于常规化疗栓塞,为理想的化疗栓塞剂。土贝母微囊具有良好的血管栓塞作用和缓释特性,使用方便、安全,是一种较理想的末梢型血管栓塞剂。李氏等[22]用土贝母皂苷微囊对兔VX2移植性肾癌模型进行了化疗栓塞治疗,对其疗效及病理变化进行观察,为土贝母皂苷微囊的临床应用提供参考依据。
       3.4  乳剂 土贝母皂苷乳剂,可用于治疗各种疣类病,此剂型解决了皂苷类物质注射后局部有痛感而且有非炎性红肿等问题,也可作为预防性的膏剂用,能保护皮肤,预防病毒性的疾患[23]。
       4  小结与展望
       4.1  开发前景  土贝母中含有皂苷、甾醇等多种化学成分,现代药理学研究发现,其在抗癌、抗肿瘤、抗炎、抗病毒等方面具有显著的药理作用,且毒性研究表明,土贝母皂苷的安全范围较大,具有开发成多种制剂的广阔前景。土贝母皂苷不仅有细胞毒作用,还能抑制细胞周期和诱导细胞凋亡,结合其药代动力学特点,可以开发为低毒高效的抗肿瘤药物;土贝母皂苷在质量浓度为10-4  ~10-5g∕L 时有抗病毒功效,且毒副作用小,质量浓度≤0.5%时对皮肤无刺激作用,因此可开发制成抗病毒外用剂及滴眼剂等;苷甲在较小剂量下就能起到免疫抑制作用,可考虑开发为免疫抑制剂用于消除器官移植后的排异反应,具有很高的医学价值;土贝母皂苷及其A、D成分具有很强的低浓度杀精作用,且对皮肤无刺激,可制成喷雾避孕药;土贝母皂苷能对人免疫缺陷病毒作用和对HL-60细胞生长起抑制作用以及对人红白血病细胞K562的诱导分化作用,有望开发为抗艾滋病和抗白血病药的前景。
       4.2  存在问题  苷甲、苷乙、苷丙都具有抗炎、抗肿瘤及抗促瘤的效果,但土贝母苷乙的抗炎、抗肿瘤和抗促瘤的效果比苷甲强,急性毒性却低于苷甲,土贝母苷丙的功效和急性毒性都要高于苷乙。目前认为这与16位羟基及糖基的结构有关。而如何通过结构修饰使苷丙毒性降低,而保持其高效的抗肿瘤作用,可能是以后研究工作的一个新方向。此外,土贝母水煎液对小鼠前胃鳞癌不但无抑制作用,而且还可能有促进作用,其机理尚未研究清楚。
       
       苷甲在体内的代谢分布研究取得了一定进展,其在胃肠道消失较快,在胆汁和尿液中未检出苷甲,推测苷甲可能是以代谢产物形式排出[20]。苷甲酸水解后能释放出皂苷元贝萼苷元(bayogenni)和4种糖:葡萄糖、鼠李糖、木糖和阿拉伯糖。其在体内的具体代谢过程还有待研究。
       
       总之,应用现代提取分离工艺,配合高效的生物活性筛选,根据其有效成分在体内的分布代谢特点和现代制剂工艺,将土贝母制成高生物利用度,低毒副作用的单体药物制剂,是目前对中药土贝母研究、开发的重点,且对于加快中药现代化、扩大生药资源都有深远的意义。
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