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针刺对抑郁大鼠行为学及神经内分泌的影响
作者:徐世芬,庄礼兴 ,唐纯志    
作者单位:1.上海中医药大学附属市中医医院,上海 200071;2.广州中医药大学针灸推拿学院,广东 广州 510405

《时珍国医国药》 2009年 第12期

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       【摘要】 
       目的探讨针刺治疗抑郁症的的作用机制。方法将48只成年雌雄各半的SD大鼠随机分为正常组、模型组、针刺组和药物组,每组12只。后3组采用孤养和长期不可预见的中等强度刺激应激造成抑郁大鼠模型,同时针刺组和药物组开始治疗,周期21 d。每周测定各组大鼠行为学的改变,治疗结束后用放射免疫法测定大鼠血清ACTH,T3,T4,rT3和TSH的浓度。结果与正常组相比,模型大鼠行为学评分降低,血清T3,T4,rT3、TSH均有明显减低(P<0.05,P<0.01),而ACTH显著升高(P<0.01);与模型组相比,各治疗组的行为学评分升高,针刺组血清T3,rT3,TSH水平均有显著升高(P<0.05,P<0.01),ACTH水平有显著降低(P<0.01)。结论针刺干预可改变抑郁大鼠行为学异常,具有调节抑郁大鼠下丘脑垂体肾上腺皮质轴和下丘脑垂体甲状腺轴功能的作用。
       【关键词】  抑郁症; 针灸疗法;下丘脑垂体肾上腺皮质轴;下丘脑垂体甲状腺轴
       Effects of Acupuncture on Behavior Change and Endocrine Function in Depressed Rats
       XU Shifen,ZHUANG Lixing, TANG Chunzhi
       1. TCM Hospital of Shanghai, Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai 200071, China;2. College of Acumoxibustion and Massotherapy , Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510405, China
       
       Abstract:ObjectiveTo study the therapeutic effects of acupuncture on depression and to probe the mechanism. MethodsFortyeight adult SD rats, 16 females and 16 males, were randomly divided into a normal group, a model group, an acupuncture group and west medicine group, 12 rats in each group. Separated feeding. Longterm unpredictable and middle stimulation stress were used for development of depressed rat model. At the same time, the treatment groups were treated for 21days. The changes of behavior were recorded in every week. The contents of adrenocorticotrophic hormone (ACTH), TSH, T3, T4 and rT3 in the serum were detected by radioimmunity. ResultsCompared with the normal group,the times of crossing and rearing movement in model group decreased significantly from the 7th day after modeling, the contents of TSH, T3, T4 and rT3 decreased significantly, as well as the contents of ACTH increased significantly in model group. While in comparison with model group, the times of crossing and rearing movement increased significantly in acupuncture and west medicine groups;the contents of TSH, T3 and rT3 increased and ACTH decreased significantly in acupuncture and west medicine groups. ConclusionAupuncture is effective on the depressed rats. It plays the therapeutic role through ameliorate the function of hypothalamuspituitaryadrenal axis and hypothalamuspituitarythyroid axis.
       Key words: Depression;  Acupuncture therapy;  Hypothalamuspituitaryadrenal axis;  Hypothalamuspituitarythyroid axis
       
       抑郁症是一种以持续性心境低落为主要特征的常见情感障碍疾病,甚则致死致残[1]。其发病涉及生物、心理和社会等多方面因素,机理至今尚不完全清楚。有资料[2]表明,抑郁症患者神经内分泌轴调节功能常有异常,而长期慢性应激刺激更易导致神经内分泌调节功能障碍,并导致情绪和行为的异常。针灸介入抑郁症的治疗已有近20年的历史,取得了明显的疗效。本实验旨在观察慢性应激抑郁模型大鼠日常行为学变化以及血清ACTH,T3,T4,rT3,TSH的水平,即抑郁大鼠下丘脑垂体肾上腺皮质轴(HPAA)和下丘脑垂体甲状腺轴(HPPA)功能的改变,以及针刺干预对它们的影响。现将结果报告如下。
       1  材料与仪器
       1.1  动物成年SD大鼠,体质量220~290 g,雌雄各半(由广州中医药大学动物中心提供,动物合格证号:2007A017,SPF级)。
       1.2  试剂与仪器ACTH,T3,T4,rT3,TSH放免试剂盒由北京科美东雅生物技术有限公司提供。上海日环仪器TSN695B型γ放射免疫计数测定仪,RC5C低温高速离心机(美国杜邦公司),自制敞箱:不透明材料制成的立方形,长、宽各80  cm,高40 cm, 底面由面积相等、边长16 cm的正方形25块组成。
       2  方法
       2.1  动物分组首先用Openfield法[3]作行为学评分,选择得分相近的48只大鼠。适应性喂养7 d后,给予分组。随机分为正常组、模型组、药物组和针刺组,共4组,每组12只。正常组每笼饲养6只,雌雄分开。
       2.2  模型制备按照参考文献方法[3]进行抑郁症模型大鼠的复制。模型组、针刺组和药物组每笼饲养1只。除正常组之外其余各组接受21 d各种不同的应激,包括断水24 h;断食24 h;夹尾1 min;4℃冰水游泳5 min;摇晃:1次/s,5 min;昼夜颠倒;点击足底,电压50 mV,每5 s刺激1次,间歇5 s,共刺激10次。每天随机选择一种刺激,每种刺激平均使用3次,共21 d。
       2.3  治疗方法 在给予大鼠各种不可预知的应激刺激同时,除模型组外,各治疗组开始治疗。针刺组于每日应激刺激前1h进行治疗,根据《实验针灸学》[4]大鼠穴位定位方法取穴。选取百会、心俞、肝俞。穴位常规消毒,选用华佗牌0.25 mm×25 mm针灸针进行针刺。百会向尾部斜刺,进针深度约为2 mm,心俞、肝俞(左右两侧穴位交替使用,每次取单侧)斜刺5 mm,每穴均匀捻转刺激30 s,留针15 min。1次/d,共21次。药物组:按照2 mg/kg给予盐酸氟西汀(美国礼来公司),将药物溶于生理盐水中灌胃,1次/d,共21 d。各组分别于实验第1,7,14,21天检测大鼠行为的变化。
       
       2.4  行为学测定大鼠穿越敞箱底面的块数(四爪跨入)为水平活动的分数,以直立次数(两前肢离地1 cm以上)为垂直活动分数,每只动物共进行4次测定,3 min/次。
       2.5  血清ACTH,T3,T4,rT3,TSH测定各组动物于第21天末次治疗的 24 h后,快速断头取血,未抗凝,用4℃,3 000 r/min离心10 min,分离血清,保存在70℃冰箱中,以备待测。采用放射免疫分析法检测ACTH,T3,T4,rT3,TSH,实验按说明书操作。
       2.6  统计处理数据用SPSS12.0统计软件进行分析,以 ±s表示,组间差异用方差分析,以 P<0.05为差异有显著性差异。
       3  结果
       3.1  各组大鼠0penfield 法行为测定结果
       3.1.1  各组大鼠Openfield法行为测定水平运动结果与正常大鼠相比,模型大鼠水平活动于造模开始第7天就明显下降(P<0.05),到14、21天,下降就有极显著差异(P<0.01)。各治疗组在早期没有显著变化,于第14天针刺组大鼠水平活动较模型组有显著提高(P<0.01),到21 d,针刺组和药物组大鼠水平运动均较模型组有极显著提高(P<0.01)。结果见表1。表1  各组大鼠Openfield法行为测定水平运动结果(略)
       3.1.2  各组大鼠Openfield法行为测定垂直运动结果与正常大鼠相比,模型大鼠垂直活动到21 d出现极显著差异(P<0.01);针刺组与药物组大鼠到21 d,垂直活动均较模型组有显著提高(P<0.01)。结果见表2。表2  各组大鼠Openfield法行为测定垂直运动结果(略)
       3.2  各组大鼠神经内分泌测定结果抑郁模型大鼠血清T3,T4,rT3、TSH均较正常组有明显减低(P<0.05,P<0.01),ACTH显著增高(P<0.01)。针刺组使下降的 T3、 rT3和TSH水平有所升高,较模型组明显差异(P<0.05,P<0.01);但两组对T4水平改善不显著(P>0.05);药物组可升高TSH,但对于T3, rT3 作用不明显。针刺和药物均可使显著升高的ACTH降低,与模型组相比有显著意义(P<0.01)。见表3。表3  各组大鼠Openfield法行为测定垂直运动结果(略)
       4 讨论
        综合孤养与中等强度的不可预见的应激刺激诱导的抑郁大鼠模型模拟了抑郁症病人的部分发病原因与临床症状,被广泛用于机制研究。在造模过程中,发现模型大鼠处于明显的抑郁状态,精神萎靡,活动性测试中的水平运动和垂直运动分别反映了抑郁大鼠的活动减少,兴趣减低,糖水消耗量降低反映抑郁大鼠的快感削弱,这些都很好的模拟了抑郁症病人的核心症状:兴趣丧失、活动减少、情绪低落等。本实验模型符合抑郁模型成功的评判机制[5]。本实验发现,针刺可以显著的改善抑郁大鼠行为学异常,与模型组相比存在显著差异(P<0.01),提示针刺可以改善抑郁状态。
        有证据[6]表明,情感性疾病和神经内分泌功能异常有密切关系,边缘系统是中枢神经系统调节情感活动的重要部位,而这一部位又是调节下丘脑垂体内分泌功能的关键部位。研究表明[7],HPAA功能异常与原发性情感障碍的发生有关,抑郁症患者有ACTH 和皮质类固醇分泌的异常。据统计[8],有8%~25%抑郁症患者有不同程度的隐性甲状腺功能减退,9%~20%抑郁症患者抗甲状腺抗体水平升高,而补充甲状腺素有助于难治性抑郁症的治疗,提示抑郁症与甲状腺功能障碍可能有联系。
        本实验测定了各组血清ACTH,T3,T4,rT3,TSH,结果显示,模型组大鼠血清T3,T4,rT3,TSH的水平较正常组均有明显减低,而ACTH却明显升高,说明抑郁大鼠具有明显的神经内分泌功能紊乱。各治疗组均使TSH,T3有显著提高,ACTH降低。在提高rT3,T4水平方面,针刺组较药物组发挥了显著作用。说明针刺具有调节HPTA和HPAA的作用。
        针灸的干预较药物具有起效快,整体调节,多靶点作用等优势。在穴位选择上综合了抑郁症的主要病机为:肝郁气滞、心脾两虚和肝肾阴虚。其病位在脑,涉及到肝、心等,故选择百会、肝俞、心俞。百会属督脉,督脉是人体诸阳经脉之总汇,对整个经脉系统起统帅作用,其主干行于脊里,向上行至项后风府进入脑内,上循巅顶,故督脉与脑、脊髓关系相当密切,历代医家素有“病变在脑,首取督脉”之说。百会为手足三阳经与督脉及足厥阴肝经之会,居头之巅顶,犹天之极星居北,为百脉聚会之处,可调补中气,疏通脑络,健脑宁神之要穴。心俞、肝俞为背俞穴,属足太阳膀胱经,其主干从头顶入里络于脑,故和脑的关系极为密切。两穴除了调理心脾,疏肝理气之外,还可健脑安神,是治疗神志病的要穴。
       【参考文献】
           [1]蔡焯基. 抑郁症基础与临床,第2版[M]. 北京:科学出版社,2001:1.
       
       [2]陈辰,徐维平,魏 伟.抑郁症的神经内分泌学研究进展[J].山东医药,2008,48(37):110.
       
       [3]庄礼兴,徐世芬,唐纯志,等.不同方法干预对抑郁模型大鼠行为学的影响[J].针刺研究,2007,32(2):93.
       
       [4]李忠仁.实验针灸学[M].北京:中国中医药出版社,2003:329.
       
       [5]Redei EE, Ahmadiyeh N, Baum AE, et al. Novel animal models of affective disorders[J].Semin Clinical Neuropsychiatry, 2001,6(1):43.
       
       [6]陈登榜,代吕霞,赖 雁.慢性应激引发抑郁症的神经、内分泌机制研究[J].成都医学院学报,2007,2(3):213.
       
       [7]Froger N, Palazzo E, Boni C. Neurochemical and Behavioral Alterations in Glucocorticorticoid Receptorimpaired Transgenic Mice after Chronic Mild Stress[J].Neurosci,2004,24(11): 2787.
       
       [8]Budziszewska B, JaworskaFei L, kajta M, et al. Antidepressant drugs inhibit glucocorticoid receptormediated gene transcriptiona possible mechanism[J].Br J Pharmacol, 2000, 130(6): 1385.

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