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癌症的药物治疗现状及进展
作者:杨子坤    
作者单位:湖北省黄石市第二医院 435002

《时珍国医国药》 2009年 第7期

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《二十五史》在线阅读及全文检索
       【关键词】  癌症;生物技术;放射治疗;免疫疗法
       由于抗生素的发明使得人类对感染性疾病能得到有效的控制,人类的寿命因而也大大延长,然而随着生命的延长,使得癌症与心血管疾病跃升为20世纪末的主要死亡原因。由此可见,对癌症的肆虐我们不可轻视。本文以近代重组基因工程技术及人类基因组译码为药物发展界碑,逐一介绍癌症药物的演进,旨在为生物科技研发提供参考依据。
       1  20世纪对癌症的传统疗法
        20世纪的癌症治疗主要还是以外科手术、放射线治疗及化学治疗为主,但严重的副作用使得病患畏于就医,而致病情延误,间接的造成治疗效果不彰,疾病无法有效根治等情形。
       1. 1  外科手术(Surgery)
       利用手术将固性肿瘤摘除(Lumpectomy),而肿瘤的摘除须于癌症的早期,癌细胞尚未转移时进行,但大多数的癌症未于早期发现,如胰腺癌、肝癌、肺癌、食道癌等,而且某些部位的癌症手术非常困难,如头颈癌及脑癌等;手术切除通常无法完全清除癌细胞,术后的复发可能性及导致癌细胞转移可能性也极高。
       1. 2 放射线治疗(Radi otherapy)
       利用放射线同位素如60Co,以体外照射的方式,对癌症细胞的基因造成破坏,使细胞死亡,但是放射线同时也会对正常的细胞造成伤害,目前以研发利用单株抗体结合放射线同位素或癌症化学药物,有如导弹的功能,直接攻击癌细胞,避免正常细胞遭受伤害,同时减少药物副作用。
       1. 3 化学治疗(Chemother apy)
       化学疗法如同放射线疗法,大多数的化学药物是针对癌细胞快速生长的特点所施予的,但是对某些正常细胞如毛囊细胞或骨髓细胞等,生长快速的细胞仍会大幅度造成伤害,而导致免疫系统受损、掉发及呕吐等可能严重危及生命的副作用。一般使用的化学治疗药物有抑制核苷酸生成的抗代谢药物(如5-Fluorouracil、Methotrexate等)、干扰基因复制的烷基化剂(如Cyclophosphamide、Chlorambucil、Mechlorethamine等)、干扰酵素作用的抗生素类药物(如Dactinomycin、Doxorubicin等)、抑制有丝分裂的药物(如Paclitaxel、Vincristine等)、类固醇或荷尔蒙拮抗剂(用以治疗对荷尔蒙敏感的肿瘤,如Predmospne、Tamoxifan等)[1]。
       2  20世纪末的抗癌药物
        20世纪末,因为基因重组技术于1973年的发明,造成基因工程蛋白质药物的蓬勃发展,蛋白质癌症药物的发展也随新技术的开发而进入了新的时代;其中成功研发上市的药物有细胞激素类药物(Cytokine)、治疗用拟人单株抗体(Humanized monoclonal antiboby)等。
       2.1  免疫疗法(I mmunother apy)
       癌症的免疫疗法主要是利用细胞激素(蛋白质药物),刺激人体免疫系统,对癌细胞进行一定程度的攻击,目前上市的细胞激素主要有两类:干扰素(Interferon,INF)及介白素(Interleukin,IL),大多为20世纪80年代所研发的产品。目前尚在研发中的产品有:细胞毒杀淋巴细胞生长因子(Cytotoxic Lymphocyte Maturation Factor,CLMF)、GM-CSF、G-CSF、IL-3、IL-12等细胞激素(其中GM-CSF、G-CSF为癌症病患接受化疗或放疗对造血细胞所造成伤害的辅助治疗剂)。
       2.  2 单株抗体(Moncl onal antiboby)
       单株抗体是可与肿瘤细胞的特殊抗原(Tumor specific antigen)形成非常具特异性的结合,目前有些公司推出以肿瘤化学药物结合放射线同位素(如131I或99Yt)的方式,将药物带到癌细胞内而造成癌细胞的伤害,并减少正常细胞的伤害。此类药物是为单株抗体当作药物使用的良好典范[2]。另一种治疗癌症的单株抗体药物Rituxan,以治疗低程度或微囊非何杰金氏淋巴癌,Rituxan是结合B细胞淋巴肿瘤细胞的表面抗原CD20的单株抗体,籍以降低肿瘤数量。
       2.  3  研发中的其他药物
       2.3.1  抗血管生成(Anti-giogenesis)
       药物目前唯一具有抑制血管生成的药物[3],原先此药物是设计来抗溃疡的,但之后发现另一新作用为抑制胃癌恶化。目前此类抗血管生成药物大多处于临床试验阶段,一般认为此类药物必须与化学疗法和放射疗法并用,来控制癌细胞的生长,但不作为治疗癌症的第一线用药。
       2.3.2  微脂粒(liposome)
       技术微脂粒技术可作为癌症药物新剂型,降低癌症用药的副作用,由于微脂粒具有亲水性及疏水性双重性质,可将不溶于水的药物或毒性较高的药物包裹在微脂粒的内部,直接注射到肿瘤患部,这类药物目前有治疗卵巢癌的多柔比星脂质体Doxil。紫杉醇的微脂粒包裹剂型,目前也在积极研发中[4]。
       3  21世纪最具有潜力的治疗癌症新技术
        21世纪的疾病治疗将是以基因为主轴的治疗方式,尤其是以基因为主的研究领域上预期将会有跳跃式的进展。现将基因治疗的应用趋势归纳如下。
       3. 1 导入正常基因基因治疗
       可分为两类:传统的“基因补偿”与“基因置换”。基因补偿是利用正常基因的功能补偿变异基因的不正常功能,例如p53蛋白质变异时会造成细胞的繁殖失去控制,假若将正常的p53基因置入细胞中,将可补偿p53蛋白质的功能[5]。基因置换则是设法将突变基因从细胞核中剔除的方法,以便维持细胞中原有的基因调控功能。此项技术目前已有多家生技公司正在研发。有科学家指出基因置换法的技术层次太高,且风险太大。目前的基因治疗,大多还是以基因补偿为主。
       3. 2 反义核苷酸链(Antisense ol igonucl leot ide)
       利用人工合成短的核苷酸链与有害基因转译的mRNA相互结合,以干扰有害蛋白质的合成;此方法目前所遭遇的问题是反义核苷酸链的专一问题及反义核苷酸链的生产必须大规模制造,所以有剂量高、成本高的商业营运问题。
       3. 3 利用自杀基因(Suicide gene)
       首先将疱疹病毒的HSV-tK(Tymidine kinase)基因导入肿瘤细胞内,基因的表现酵素将对人体无毒的前驱药物Ganciclovir转换成有毒的药物,籍以杀死癌细胞。
       3. 4 主要组织兼容性复合全群抗原的基因疗法(MHC antigen therapy)
       Vical公司所研发中的产品Allovectin-7是利用HLA-B7 基因(Histocompatibility Locus antigen-7 gene)以脂质(Lipid)混合的基因传递技术,诱导人体免疫系统对肿瘤特定胜肽的辨识,目前已进行头颈癌(Head & neck cancer )、黑色素瘤(Melanoma)的人体临床试验。其中黑色素瘤已进入第3期人体临床试验。此项产品极有可能为美国FDA核准的第1个基因治疗产品。
       3. 5 细胞激素基因治疗
       由于细胞激素的制备困难,价格昂贵,利用细胞激素的基因来取代以往的免疫疗法,将渐渐成为主流。目前最常用的细胞激素基因为IL-2基因,其他研发中的还有GM-CSF、IL-4、TNF-y等基因,这些基因可直接注射至患部,避免传统免疫疗法所造成的全身性副作用。
       4 基因疫苗
        基因疫苗可以说是传统疫苗的新一代技术。基因疫苗的设计是特别针对癌细胞的特殊抗原基因(Tumor cell_specific antigen gene),如黑色素瘤的特殊gp75、gp100抗原,大肠直肠癌的CEA抗原(Carcinoembryonic antigen),籍以转译成抗原胜肽,刺激人体对此抗原的专一性免疫反应,基因疫苗的基因传递系统,在目前最常用得到为Vical 所拥有的裸DNA传递(Naked DNA delivery) 技术,DNA以无封装的方式打入肌肉细胞内,刺激免疫系统中的树状细胞诱导免疫方式。
       5 讨论
        科学家对基因学的操作逐渐成熟,跨国际合作的人类基因组计划也即将完成,癌症治疗药物的研发将以基因药物为主流。虽然目前尚无此类药物成功上市,但是从NIH的统计资料来看,癌症的基因治疗将会领先其他遗传性疾病的基因治疗而首先推出上市。预期2010年时,所有癌症将可利用新的基因技术,得到有效的控制及治疗[6],使人类不再受到癌症的威胁。
       【参考文献】
           [1]Ernst E, Possible interactions between synthetic and herbal medicinal products. Part: a systematic review of the indirect evidence. Perfusion, 2000,13(12):4.
       
       [2]De Caterina R, Liao JK, Libby P, Fatty Acid Modulation of Endothelial Activation, Am J Clin Nutr 2000,71(1 Suppl): 213S.
       
       [3]蒋淑媛,陈建勋.浅谈心血管疾病的基因治疗[J].中化药讯,2008,1(43):15,20.
       
       [4]吕淑彬.微脂粒:制药产业的未来[J].中化药讯,2008,1(42):23.
       
       [5]史爱珍 .音乐及与护理[J].国外医学·护理学分册,2002,21(3):130.
       
       [6]闫来荣,魏红艳,张 龚,等.癌症患者家庭成员的心理健康状况调查及相关因素分析[J]. 中国行为医学科学,2004,13(5):514.

经典中医古籍

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