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基于fcMRI、DMN研究针刺治疗VD机制的思路
作者:黄泳,赖新生,陈俊琦,卢阳佳    
作者单位:1.南方医科大学中医药学院,广东 广州 510515; 2.广州中医药大学针灸推拿学院,广东 广州 510407

《时珍国医国药》 2010年 第2期

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       【摘要】 
       对静息态fcMRI、功能连接、默认状态网络等相关概念和研究进展进行回顾,对针刺治疗血管性痴呆的脑功能成像机制研究进行总结。分析了基于fcMRI、DMN研究针刺治疗血管性痴呆机制研究的可行性。
       【关键词】  静息态fcMRI 功能连接 默认状态网络 血管性痴呆 针刺治疗
        血管性痴呆(Vasculau Dementia,VD)指各种脑因素导致的脑实质损害引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征,是临床上常见的老年性痴呆。现代医学对VD尚无有效的治疗与预防药物。针刺治疗VD有一定的疗效,但其作用机制不清。本文基于对fcMRI、DMN的认识,认为联合应用这二者的作用,对认识针刺治疗VD的机制有所帮助。
       1  静息态fcMRI和“功能连接”简介
        静息态(baseline state)指的是受试者闭眼、放松、静止不动,并避免任何有意思维活动的状态,在多数功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)脑功能成像研究中被用作基线对照[1]。
        fMRI是以磁共振快速成像的方法检测脑部功能区活动时内部的血氧水平变化、间接地研究脑功能的方法,具有简单易行、无创、时间和空间分辨率良好的特点,被广泛地用于神经科学研究。经典的BOLD-fMRI(blood oxygenation level dependent fMRI,血氧水平依赖fMRI)所研究的是任务相关的脑激活,主要的任务采用模块(block)设计和事件相关(event-related)设计,研究中所显示的功能脑区就是由任务状态与无任务的对照状态相减后得出的[2]。近来的研究发现,大脑在没有执行任务时,即使在清醒闭眼的静息状态下,人脑也存在着功能活动。这种现象引起了研究者的极大兴趣。由于与任务相关的fMRI成像研究大多以脑部处于静息状态作为对照状态,如果作为对照状态的静息态仍然存在未知的脑部活动,将会影响功能成像的结果,同时对结果的解释也造成了很大的困难。只有了解静息状态时脑部活动的本质和规律,才能更好地设计实验和解释实验结果。
        近来,fMRI技术得到了进一步发展,出现了专门针对静息态脑部进行研究的功能连接MRI(functional connectivity MRI,fcMRI)技术。与fMRI分析不同,功能连接不需要对实验条件和基态进行比较,它检测的脑区之间血氧水平信号波动的时域相关性。如果区域之间的血氧水平信号波动表现出高度的时域相关,那么可以认为这些区域组成了一个紧密相关的神经网络[3]。
        “功能连接(functional connectivity)”的概念最早出现在电生理研究中,用来描述脑区之间的协同工作模式。目前,功能影像学将其拓展到用以度量空间上分离的脑区在时间上的相关性。相对解剖连接的稳定性,功能连接是动态的。它是一种依赖模式,体现的是一种相互关系,其存在与否是统计意义上的。在功能连接中,各个脑区的地位是并列关系而非先后关系,并非“一个神经元系统对另一个神经元系统施加的直接或间接的影响”。所以,不同于效应连接,功能连接度量的是脑区间是否存在连接关系以及连接关系的强弱[1]。
        静息状态下脑功能连接最初常用的分析方法是“种子(seed)相关分析方法”。先选取某一感兴趣区作为种子区或参考区域,得到该区域的平均时间序列,然后计算该参考区域与全脑其他体素,接着根据某一阈值确定具有显著统计关系的脑区,这些脑区即认为与种子区域有功能连接关系;近年来发展起来一种“独立成分分析”(independent component analysis, ICA)法,是由盲源分离技术发展而来的一种数据驱动的信号处理方法,更加充分地利用了像素间的空间联系;“等级聚类分析”(hierarchical clustering)属于一种无监督学习的模式识别方法,该方法把感兴趣区内所有体素都看成是孤立的团块,通过计算两两团块间的相关性构建相关矩阵,然后根据相关性强弱对相关矩阵逐层聚类,最后构成一个树状图;但是该方法尚未在疾病脑功能分析中应用,可能与该方法无法提供可靠聚类标准控制有关;新近产生的“小世界模型”(small-world),具有较高的局部集聚系数(cluster coefficient,Cp)和较小的全局路径长度(path length,Lp),恰好对应脑部信息处理中的功能分化和功能整合,非常适合于脑部网络的研究[4,5]。
        新的fMRI功能连接网络分析方法,不仅可以从fMRI数据分析中得出一些传统方法所未发现的结果,而且不需要传统方法的那种预先假设的先验模型,只依赖于数据本身即可提取出其中所包含的信息,同时可以去除呼吸、心跳等生理学噪声和头动的影响,并且能够从网络角度分析“功能连接”特征。
        脑功能成像的研究已经证实,针刺对于脑区有着肯定的指向性兴奋作用[6,7]。但是,针刺BOLD-fMRI脑功能成像研究,报道的是行针状态的脑区激活状态,是针刺特定手法作用状态与留针状态的比较,常见的block设计,多为行针一定时间(如30s)、再留针相同时间,如此反复。经典的BOLD-fMRI未能对单纯留针状态进行脑区激活的分析。fcMRI技术的出现,为观察针刺留针状态(一种静息状态)提供了研究平台。虽然静息状态下针刺对于脑功能的影响,已有PET、SPECT等基于脑区葡萄糖代谢和血流状态的研究,但是上述脑功能成像研究手段均局限于时间序列的观察,并且还要求注射显影示踪剂。针对静息状态的fMRI针刺研究,仅见2008年Dhond RP等人的报道,肯定了生理状态下针刺对于抗伤害、记忆、感情相关的脑功能区域的兴奋[6]。
        那么,基于fcMRI技术平台,基于小世界模型,可以开展针刺对于特定病理状态的脑区兴奋作用观察。利用fMRI时间、空间分辨优势,观察针刺前、留针中、出针后,患者脑区的不同激活,为临床针刺对于脑功能的影响提供实验依据。
       2  默认状态网络(DMN)简介
        早期的fMRI研究认为,作为对照组的无任务状态是一种绝对稳态。但是,近年来,有不少学者提出了人脑在静息状态下的活动可能并不是无序的可忽略的,恰恰相反,人脑在静息状态下也存在着某种能量状态的神经功能活动。正常人静息状态下许多脑区都发生着神经元活动,并且这种活动在脑区之间呈现的同步性。在前人研究的基础上,2001年Raichle等[8]通过PET在安静的受试者处于闭目状态下成功地观察到了大脑中存在着一组静息状态较认知任务时有着更高的激活水平的区域,即默认状态网络(default-mode network,DMN),一种静息状态脑“功能连接”。
        DMN的确立,与fMRI脑功能成像中“负激活”现象有关。Michael D. Greicius等人提出大脑中存在着一些区域,在静息状态时较试验状态时有着更高的激活(基于BOLD-fMRI的观察),这种激活被定义为“负激活”(deactivation),缘起于静息状态的脑活动被任务中断或者干扰。之后,基于在认知任务相关下观察到的两种截然相反的神经系统激活与负激活,提出了人脑自身固有的非解剖相关的功能网络的假说[3]。进一步通过脑功能活动观察,证实了人类的大脑内既存在有可见的神经解剖学联系的自发波动的功能网络,也存在着无解剖联系的功能网络;再通过设计记忆认知任务确认了这些区域的存在——包括了扣带回后侧皮层、扣带回前腹侧皮层、楔前叶、前额叶内侧皮层。
        相关的研究进一步证实,DMN与维持静息状态下的脑功能活动密切相关,是神经认知网络活动的重要基础和来源,它对保持清醒和内、外环境的注意及监视起支持作用,与情景记忆的提取、对周围环境和自我内省状态的监控以及持续进行的认知和情感过程有关[9]。
        已有研究关注AD、幻听、注意缺陷多动综合征、精神分裂症、癫痫、抑郁、多发性硬化、早盲等病人的静息态默认功能脑区的活动特点,得出了存在异常的默认功能网络的观点[10~17]。但是,未见疾病状态下,针刺对DMN作用的观察报道。因此,病理状态下DMN的变化特点,值得关注;基于DMN研究相关疾病的针灸治疗机制,也值得开展。
       3  基于fcMRI、DMN开展针刺治疗血管性痴呆机制研究的思路
        血管性痴呆(Vascular Dementia,VD)指各种脑血管因素导致的脑实质损害引起的脑功能障碍而产生的获得性智能损害综合征,包括以下至少3项精神活动受损:认知能力、记忆力、判断和思维力、视空间技能、计算力、社会生活能力的减退以及情感、人格的改变,是一种慢性进行性疾病,是中老年人群的多发病、常见病[18]。
        VD属于中医“呆病”范畴,以智力减退为特征,以神情呆滞、反应迟钝、表情淡漠、言语贫乏、善忘、失认、失算、失用、懒动、嗜卧、肢体笨拙、或抑郁忧愁、或嘻笑不休、愚鲁欣快、性格改变、亲疏不辨、饥饱不知、生活自立能力部分或完全丧失等等症状为主要表现。
        随着人口的老龄化,痴呆的发病率呈逐年上升的趋势,患者不仅生活质量下降,而且给家庭和社会带来了沉重的负担。有研究指出,VD是发病率仅次于阿尔茨海默病(AD)的第 2大类痴呆。还有研究认为,VD在未被诊断和未行治疗的老年人中是最为常见的痴呆类型。老年性痴呆(AD)在欧美地区占痴呆疾病发病首位,但是在亚洲地区,VD的发病率高于AD。据报道,我国65岁以上人群中痴呆的患病率为 5%, 其中VD的患病率为1.1%[19]。随着全球人口老龄化和脑血管病发病率增多,VD的发病率也逐年上升,因此,重视并积极防治VD具有十分重要的临床意义。
        以认知、记忆、言语、情感、性格等方面的精神减退和消失为主要表现的VD,是唯一可以进行有效干预的痴呆。现代医学对VD尚无有效的治疗与预防药物。抗氧化剂,如维生素E被认为有一定的预防作用。其治疗方面,多注重神经保护、调整神经递质和增加脑血流三个方面,常用的方法为抗胶质细胞活化、抗谷胺酸毒性、钙离子通道抑制剂、神经营养因子、激素替代疗法、自由基清除剂和一氧化氮(NO)抑制剂等等。针刺疗法也运用于VD的治疗,在穴位的选择与运用方面,越来越重视督脉穴位的作用,近期的报道,如周晓平等、李佩芳等、陈俊琦等,都运用督脉穴位为主治疗VD,MMSE、ADL量表测评表明,该疗法有着一定的疗效[20]。
        已有针刺治疗VD病人的脑功能成像研究。有报道两组患者,一组治以常规针对偏瘫的穴位,另一组加用百会、水沟和神门三穴。运用PET、SPECT技术,探讨针刺百会、水沟、神门对VD患者不同脑区葡萄糖代谢、血流状态的影响。结果表明,常规针刺组治疗后,仅有患脑豆状核、健脑颞叶的代谢升高;仅有健脑基底节区的血流量升高。加用百会、水沟和神门组患者针刺治疗后,双侧额叶、健脑颞叶、双侧丘脑、健脑豆状核的代谢升高;双侧额叶、双侧顶叶、健脑颞叶、双侧枕叶、双侧基底节区、健脑小脑的血流量升高。初步表明针刺V患者百会、水沟、神门穴,能作用于特定脑区的葡萄糖代谢、血流状态[21]。
        综上,fcMRI已经证实,DMN与情景记忆的提取、对周围环境和自我内省状态的监控以及持续进行的认知和情感过程有关。VD病人则主要表现为认知、记忆、言语、情感、性格等方面的精神减退和消失。已知针刺能够引起多个脑部功能区的激活。那么,这些被激活的脑部功能区,是否存在着一定的功能连接?是否是一个基于“功能”作用的网络系统?对于针刺效应是否有着特定的反应?因此,需要运用DMN等“功能连接”网络框架,来探讨针刺对脑功能区的作用。再者,除开对DMN有着特定作用外,针刺是否还能启动另外的“功能连接”系统?因此,需要借鉴“小世界模型”分析法,分析针刺效应对可能的、脑部功能区的“功能连接”激活。
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